Nguyễn Phúc Hồng Nhậm sinh ngày 25 tháng 8 năm Kỷ Sửu (tức 22 tháng 9 năm 1829) tại Huế, là con thứ của vua Thiệu Trị và Phạm Thị Hằng (bà Từ Dụ). Khi còn nhỏ Hồng Nhậm còn có tên khác là Nguyễn Phúc Thì. Ngoài ra, theo truyền thống hoàng tộc Nguyễn Phúc có từ thời Võ Vương Nguyễn Phúc Khoát, hoàng tử sinh ra để dễ nuôi sẽ được đặt thêm tên có chữ Mệ, vì vậy thuở nhỏ ông còn được gọi là Mệ Tríu

Vì anh trai của ông, Nguyễn Phúc Hồng Bảo, là một người ham chơi, mê cờ bạc, không chịu học hành nên vua Thiệu Trị trước lúc qua đời đã để di chiếu truyền ngôi cho ông. Bấy giờ ông mới 19 tuổi, nhưng học hành đã thông thái. Đến tháng 10 năm 1847 ông chính thức lên ngôi hoàng đế ở điện Thái Hòa, đặt niên hiệu là Tự Đức, bắt đầu từ năm sau là 1848. Khi Tự Đức lên cầm quyền, triều đình vẫn cai trị tuân theo phong cách Nho giáo.